2019诺贝尔生理学或医学奖揭晓：殊荣属于三位科学家，他们做了什么？

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金秋十月，硕果累累。北京时间10月7日17：30，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

获得者有三位，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），以表彰他们在理解细胞如何感知和适应氧气供应方面做出的贡献。

主要贡献

今年的诺贝尔奖获得者揭示了生命中最基本的适应性过程之一的机制。他们为我们理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为防治贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

以下就是2019年诺贝尔生理学或医学奖的获得者们研究成果的介绍：

摘要

动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。几个世纪以来，人们致力于研究氧气对于机体的重要性，但人们一直搞不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。

William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza，他们发现了可以调节基因活性以应对不同氧气浓度变化的分子机制。

今年诺贝尔奖获得者开创性的发现，揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。

他们的发现也为治疗贫血、癌症和许多其他疾病的新方法奠定了基础。

氧气：初登舞台

氧气约占地球大气层的五分之一，对动物生命至关重要：几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为有用的能量。

Otto Warburg 是 1931 年诺贝尔生理学或医学奖的获得者，他揭示了这种转换是有酶参与促进的过程。

机体逐渐进化出确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉体与颈部两侧的大血管相邻，包含了专门感应血液中氧气水平的细胞。

1938 年，Corneille Heymans 获得的诺贝尔生理学或医学奖，就是奖励他发现了颈动脉体和主动脉体感知血氧水平并通过神经中枢调节呼吸频率的作用。

HIF：进入视野

除了颈动脉体可以应对低氧水平（低氧）进行快速调节外，还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的主要生理反应是促红细胞生成素（EPO）水平的升高，这会刺激红细胞生成。

激素控制红细胞生成的重要性，在 20 世纪初就已为人所知，但是这种过程如何由氧气浓度控制，仍然是个谜。

Gregg Semenza 研究了 EPO 基因，以及如何根据氧气浓度来调节它。通过使用基因修饰的小鼠，显示位于 EPO 基因旁边的特定 DNA 片段介导了细胞对缺氧的反应。Sir Peter Ratcliffe 还研究了 EPO 基因的氧气依赖性调节。

两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，而不仅存在于通常产生 EPO 的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中是通用的，而且都具有作用。

Semenza 希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定出的 DNA 片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子（HIF）。

1995 年他开始了纯化 HIF 复合物的工作，随后 Semenza 发表了部分关键研究结果，其中包括明确 HIF 编码基因、发现 HIF 由两种不同的 DNA 结合蛋白组成（即所谓的转录因子，现在称为 HIF-1α和 ARNT）。

现在，研究人员开始着手研究 HIF 的其他成分以及运作机制。

VHL：意想不到的伙伴

当机体里的氧浓度很高时，细胞中几乎不含 HIF-1α，当机体氧浓度偏低时，HIF-1α的含量升高，这意味着它可以结合并调节 EPO 基因以及其他具有 HIF 结合 DNA 片段的基因（图 1）。

2004 年诺贝尔化学奖得主 Aaron Ciechanover，Avram Hershko 和 Irwin Rose 发现，在正常的氧气水平下，一种小肽泛素被添加到 HIF-1α 蛋白中，这种泛素标记使得 HIF-1α 在蛋白酶体中被降解。

此外，几个研究小组都表明，在缺氧条件下，原本被迅速降解的 HIF-1α 通常不会被继续降解。然而，泛素如何以氧依赖性方式结合 HIF-1α 仍然是一个关键问题。

答案来自一个意想不到的方向。

Ratcliffe 与 Semenza 大约同时在探索 EPO 基因的调控，癌症研究者 William Kaelin，Jr. 正在研究一种遗传综合征，即 von Hippel-Lindau 病（VHL 病）。这种遗传疾病会导致遗传性 VHL 突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

Kaelin 的研究结果表明，VHL 基因可以编码产生具有预防癌症发生作用的蛋白质。此外，缺乏功能性 VHL 基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因，但是将 VHL 基因重新引入癌细胞后，低氧调节基因表达可恢复正常水平。

这是一个重要的线索，表明 VHL 以某种方式参与了对缺氧反应的控制。

来自几个研究小组的其他线索表明，VHL 是复合物的一部分。该复合物用泛素标记蛋白质，被泛素标记的蛋白质随后被蛋白酶体降解。

Ratcliffe 及其研究小组随后有一个关键发现：他们证明了机体在正常氧浓度下降解 VHL需要通过 VHL 与 HIF-1α发生物理相互作用实现，这最终将 VHL 与 HIF-1α联系到了一起。

氧气感应机制及其工作原理

许多研究结果都已经就位，但是仍然缺少对氧气水平如何调节 VHL 和 HIF-1α之间相互作用的理解。

研究的重点区域在已知对 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α蛋白的特定部分，Kaelin 和 Ratcliffe 都怀疑氧气感测的关键位于该蛋白结构域的某个位置。

在 2001 年，他们在两篇同时发表的文章中表明，在正常的氧气水平下，HIF-1α蛋白的两个特定位置会添加羟基（图 1）。

这种蛋白质修饰（称为脯氨酰羟化）使 VHL 能够识别并结合到 HIF-1α，从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶（所谓的脯氨酰羟化酶）来控制 HIF-1α的快速降解。

Ratcliffe 等人的研究，进一步确定了特定的脯氨酰羟化酶，并表明 HIF-1α的基因激活功能受氧气依赖性羟基化作用的调节。至此，三位诺贝尔奖获得者，已经阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。

图1：当氧水平低（低氧）时，HIF-1α被保护免于降解，积聚在细胞核中，与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列（HRE）结合（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α被蛋白酶体迅速降解（2）。氧气通过向 HIF-1α添加羟基（OH）来调节降解过程（3）。随后，VHL 蛋白可以识别 HIF-1α并与之形成复合物，从而导致其以氧依赖性方式降解（4）。

氧气影响的生理和病理

由于这些诺贝尔奖获得者开创性的工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。氧感知通路使细胞能够进行新陈代谢，适应低氧水平：如剧烈运动期间的肌肉中。

与氧感知通路相关的其他适应性过程还包括，新血管的产生和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧感知通路进行微调。

此外，在胎儿发育过程中，氧感知通路对控制正常的血管形成和胎盘发育，已被证明是必不可少的。

氧感知通路也是许多疾病发生的核心（图2）。例如，由于EPO 由肾脏中的细胞产生，对于控制红细胞的形成至关重要，所以慢性肾功能衰竭的患者，通常由于 EPO 表达降低而患有严重的贫血。

此外，氧调节机制在肿瘤发生过程中具有重要作用，利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢，可以使癌细胞有效增殖。

在学术实验室和制药公司中也在进行一些重要的研究，其中就包括研发可以通过激活或阻断氧气感应机制，来干扰不同疾病状态的药物。

图2 获奖的氧感应机制在生理学中的新陈代谢、免疫反应和适应运动等都具有极其重要等作用。此外，许多病理过程也会受到影响。许多研究室与制药公司正在不断努力开发可以抑制或激活氧调节机制的新药，以治疗贫血，癌症和其他疾病。

近10年诺贝尔生理学与医学奖得主回顾

2018年，James P Allision & Tasuku Honjo

2018年诺贝尔生理学与医学奖由James P Allision & Tasuku Honjo 两人共享，以表彰他们在肿瘤免疫领域做出的贡献。

2017年，Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn

2017年诺贝尔生理学与医学奖揭晓！3位美国科学家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn因发现生物昼夜节律机制荣获殊荣。

2016年，大隅良典（Yoshinori Ohsumi）

2016年的诺贝尔生理学与医学奖只给了日本东京工业大学Yoshinori Ohsumi一个人，奖励他在细胞自噬研究中的贡献。

他阐明了细胞自噬的分子机制和生理功能。Ohsumi是首批撰写酵母中自噬信号通路相关蛋白名单的研究人员之一。大隅教授是细胞自噬研究的先驱，曾获得京都奖、盖尔德纳国际奖及日本人第2座威利奖。

2015年，威廉·C·坎贝尔（William C. Campbell）、屠呦呦和大村智（Satoshi ōmura）

2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，我国科学家屠呦呦获奖！获奖理由是"有关疟疾新疗法的发现"。

另外两名获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，获奖理由是"有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现"。

这两项发现为人类提供了强有力的新武器，从而使得人类能够与这些每年感染亿万人的疾病作斗争。其为人类改善健康、减轻病痛所带来的功德不可估量。

2014年，爱德华·莫泽（Edvard I. Moser)）和梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser）、约翰·奥基夫（John O'Keefe）

2014年，来自挪威的科学家爱德华·莫泽（Edvard I. Moser)）和梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser），以及英国伦敦大学学院教授约翰·奥基夫（John O'Keefe）夫妇共三位科学家，因发现组成大脑定位系统（GPS）的特殊细胞的研究成果获得该年诺贝尔生理学或医学奖。

解决了哲学家和科学家几个世纪之久的问题--人类大脑究竟是如何构建一个所处空间的地图，以及在一个复杂的环境中人类大脑如何导航并寻找路径。

2013年，詹姆斯·罗斯曼（James E. Rothman），兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman）和托马斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof）

2013年，耶鲁大学细胞生物学系系主任、生物医学教授詹姆斯·罗斯曼（James E. Rothman），加州大学伯克利分校的细胞生物学家兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman）和德国生物化学家托马斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof）。因"发现细胞内的主要运输系统--囊泡运输的调节机制"获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。

诺贝尔奖评选委员会说，三位获奖者的研究成果揭示了细胞如何在准确的时间将其内部物质传输至准确的位置，揭示出细胞生理学的一个基本过程。

2012年，约翰·格登(John Gurdon) 、山中伸弥（Shinya Yamanaka）

2012年，英国科学家约翰·格登(John Gurdon) 与日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献，获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

诺贝尔奖认为，这两位科学家发现了：成熟、分化的细胞可以被重新编程，变成未成熟的细胞，能够发育成机体内所有种类的组织。他们的发现革新了我们对于细胞和有机体如何发育的理解。

2011年，拉尔夫·斯坦曼因（Ralph M. Steinman）和朱尔斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）、布鲁斯·博伊特勒（Bruce A. Beutler）

2011年，加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼、法国科学家朱尔斯·霍夫曼、美国科学家布鲁斯·博伊特勒因在免疫学领域取得杰出成就而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。

其中一半的奖金归于拉尔夫·斯坦曼，获奖理由是"发现树枝状细胞及其在获得性免疫中的作用" ；另一半奖金归于朱尔斯·霍夫曼和布鲁斯·博伊特勒，获奖理由是"先天免疫激活方面的发现"。

这三位诺奖得主发现了免疫系统激活的关键原理，从而彻底革新了我们对免疫系统的认识。

2010年，罗伯特·爱德华（Robert G. Edwards）

2010年，英国生理学家，被称为"试管婴儿之父"的罗伯特·爱德华兹因为在"在试管受精技术方面的发展"获得2010年诺贝尔生理学或医学奖。

爱德华兹创立的体外受精技术解决了一个重要的医学难题，即通过体外受精治疗多种不育症。他的贡献使治疗不育症成为可能，包括全球超过10%的夫妇在内的人类因此获益匪浅。

2009年，卡罗尔·格雷德(CarolW.Greider)、伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H.Blackburn)、杰克·绍斯塔克(JackW.Szostak)

2009年，美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H.Blackburn)、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医 学院的卡罗尔·格雷德(CarolW.Greider)、美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克(JackW.Szostak)因发现端粒和端粒酶保护染色体的机理而获此殊荣。

该研究提高了人们对于细胞的理解的深度，对癌症和衰老研究具有重要的意义，有助于未来新治疗方法的发展。

2008年，弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西（Fran？oise Barré-Sinoussi）和吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier）、哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）

2008年，三名欧洲科学家因为发现两种引发人类致命疾病的病毒而荣获２００８年诺贝尔生理学或医学奖。

两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼上世纪80年代发现人类免疫缺陷病毒，使医学界找到了确诊艾滋病病毒感染的办法，延缓了这种病毒的传播。

德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森在上世纪７０年代开始的研究中发现导致宫颈癌的HPV（人乳头状瘤病毒），为宫颈癌疫苗今天的诞生奠定了基础。

最后，再次恭喜今年的获奖者们！

来源｜丁香园、中国医学论坛报综合整理

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